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怎么使用肠道微生态医治便秘?

2020 年 9 月 21~22 日,热心肠研讨院携手 Swisse 斯维诗于线上举办了 GUT2020 系列活动之“微生态养分弥补剂与肠道健康前沿论坛”,特邀 8 位嘉宾出镜宣布了在线讲演,一起讨论怎么经过养分改进微生态环境,助力肠道健康。

今日,咱们特别收拾并发布同济大学隶属上海市第十人民医院胃肠外科沈通一医师的讲演视频及图文实录,以飨读者。

沈通一

同济大学隶属上海第十人民医院胃肠外科副主任医师

中华防备医学会微生态学分会青年委员

上海市防备医学会微生态专业委员会委员兼秘书

中华医学会肠内与肠外养分分会养分与微生态协作组成员

大家好,我是来自于上海第十人民医院胃肠外科的沈通一。我今日讲的是:医治便秘,肠道微生态之路有几条?

因为咱们知道便秘主要靠病史和相关的症状进行确诊的,它和其他疾病不相同,它没有相关的一些化验目标或许相关的病理确诊,所以许多人乃至于以为便秘它不是一种病,可是便秘的发病率却是十分高。

一般人群能够到达 16%,60 岁以上的人群,患病率能够到达 33%。

发病率高的原因首要一个便是许多人不注重,他呈现了便秘,他也没有进行一个活跃的医治;第二种状况是传统的办法,它是没有效果的,所以导致累计的患者是十分高。

咱们知道便秘它是个良性缺点,但它往往形成了十分严峻的一个日子质量下降,比方说便秘它能够诱发或许加剧心脑血管疾病,能够引起直肠肛门的相关疾病,一起它还能够添加大肠的一个发病危险。

有许多人因为服用了许多的泻剂导致结肠发黑,一起因为神经的损害也能够引起巨结肠。

便秘构成的原因有许多种,但现在最新研讨其实发现肠道微生态它参加了便秘的发生和开展。

咱们知道便秘患者有一个一起的肠道菌群特征,便是存在十分严峻的菌群紊乱,乃至有人将这些菌群紊乱的特征用来判别一个人是不是便秘,准确率能够到达 94%。

便秘常见的症状包含大便变硬、排便周期延伸以及排便次数多、排粪不尽感。

首要讲粪便硬度,研讨发现粪便硬度和肠道菌群的丰度成负相关,便是说肠道的菌群数量越少,大便是越是硬。

并且有两项大型研讨都发现了结肠菌群的组成和粪便的硬度是有关的。肠道菌群的改动引起粪便硬度改动的原因是什么呢?

其实咱们肠道里边的粪便的组成,1/3 是菌,2/3 是食物残渣。咱们往往依托肠道菌群对食物残渣的发酵使大便变软,可是工作压力或许日子习惯不良都能够形成一个人肠道的菌群缺乏,而无法正常发酵能够导致咱们的粪便变硬。

关于比较硬的粪便,咱们能够看到粪便里边的纤维含量越是多。

传统的观念以为,咱们咱们多服用一些蔬菜,或许便秘能够得到改进。成果许多人服用了许多的蔬菜,乃至于红薯,成果呈现腹胀乃至于大便愈加硬。

它的原因便是咱们便秘患者自身的肠道菌群数量是缺乏的,他没有办法发酵,咱们弥补了过多的一些食物残渣或许含膳食纤维的一些食物,这点食物它没有办法正常的发酵今后,能够导致大便愈加硬。

第二种观念便是说咱们便秘是因为大便硬,咱们才排不出来的,咱们服用一些泻剂把过硬的粪便排掉,后边排便就不困难了。可是成果是咱们在服用泻药的状况下,除了粪便被排出,正常的菌群也呈现排出,形成菌群缺乏。一旦咱们停用这些泻剂,排便今后大便会愈加硬,呈现一个恶性循环。

肠道菌群的改动它也会影响结肠活动。

比方说,现在发现缓慢传输性便秘患者肠道内一些产甲烷的梭菌的含量是显着增高的,甲烷这些代谢产品也呈现一个升高,而这些甲烷梭菌和甲烷代谢产品它只和结肠传输有关,它和排便的频率、粪便粘稠度是无关的。

这就说明晰咱们便秘它的根本原因往往不是一种菌形成的,它是多种菌一起效果的成果。

这儿便是说有人给小鼠移植便秘患者的粪便,成果小鼠呈现一些便秘的症状,包含短时刻里边的它排便削减、肠道运动削弱,一起能够发现肠道菌群失调,肠道的五羟色胺水平下降,相关的转运体 SERT 表达增高。这些都能够按捺肠道运动,促进缓慢便秘。

还有研讨发现,在无菌状态下,无菌小鼠的肠道的传输是减慢的,咱们在给小鼠运用大剂量抗生素今后,菌群的耗竭往往带来了一个 toll 样受体激活,导致粪便量削减以及结肠传输时刻延伸。

可是咱们在给他弥补了比较多的益生菌今后,发现便是高剂量益生菌弥补和低剂量益生菌弥补以及空白对照是不同的。

其间高剂量的益生菌弥补,它的结肠传输时刻缩短能够到达 28 个小时,低剂量它也能够缩短将近 18 个小时,可是空白组是没有显着的改进的。

肠道微生物它主要是能够经过一个代谢产品影响肠道的动力,比方说短链脂肪酸。

短链脂肪酸在不同的结肠,在近端、远端,它不同的短链脂肪酸的份额不同,会影响到结肠传输的一个动力状况。

这篇研讨发现便是说运用丁酸,咱们能够添加胆碱乙酰化转移酶神经元份额,并经过诱导相关胆碱的通路能够调理结肠的活动和缩短反响。

这篇文章发现,咱们肠道菌群还能够发生许多宿主没有办法发生的色胺类代谢产品,包含五羟色胺。

而这些色胺能够经过激活结肠上皮的一种特有的相关的受体,包含五羟色胺受体,能够添加无菌小鼠以及菌群人源化小鼠的结肠里边的阴离子和液体的排泄。

经过相关的这些受体的拮抗剂能够阻断上述这些效应。

咱们知道肠道的神经系统在肠道生理功用,比方肠活动中,其实发挥了重要效果。

在咱们曩昔很长一段时刻里边,咱们都以为神经元作为永久细胞,或许是无法再生的,但现在研讨发现,其实肠道神经系统一向在进行自主更新,并且经过神经干细胞凋亡来保持一个平衡。

并且还有研讨发现,肠道微生物菌群它是出世后的小鼠肠道黏膜神经胶质细胞发育有必要的。

咱们许多便秘患者他长时刻服用一些刺激性泻药,它会发生什么成果呢?

这是浙江中医药大学一位教授做的研讨,给大鼠服用番泻叶等刺激性泻药今后,能够看到大鼠的肠神经细胞和神经胶质细胞呈现显着削减。

咱们也和江南大学做了一个小鼠的番泻病模型。

左边咱们能够看到便秘患者肠神经纤维呈现显着的一个削减,右边咱们能够看到这个相关的神经干细胞 NESTIN 小体,便秘组和对照组也呈现了显着的一个差异。

一起咱们对便秘患者和正常人的神经纤维做了个比照。咱们将正常患者和长时刻服用泻剂的便秘患者他的肠道安排进行了比照,咱们发现正常人的肠道上皮神经纤维染色能够发现有十分多的神经纤维,可是关于便秘患者他的神经纤维是显着削减的。

这儿咱们也能够看到正常的肠上皮里边神经干细胞 NESTIN 小体的散布是十分多的,而便秘患者肠上皮的神经干细胞的 NESTIN 小体是显着削减或许消失。

这篇文章是 2018 年PNAS上面的,他讲到了就无菌小鼠和正常小鼠比较,肠道的转运是显着削弱的。经过解剖上面比照能够发现,无菌小鼠肠粘膜上的神经纤维是显着削减的。

但咱们将正常小鼠的粪便移植给这些无菌小鼠今后,在两个礼拜今后,这些无菌小鼠肠粘膜上皮的神经纤维呈现了一个成长。

一起在咱们用抗生素处理正常小鼠今后,咱们能够看到这些小鼠的盲肠呈现显着的扩张。一起咱们能够经过解剖上面发现,它的结肠粘膜和肌间神经丛的神经的分配数量也呈现显着削减。

这就说明晰肠道微生物群在神经肠肌层网络保持中起到一个十分至关重要的效果。

关于便秘的医治计划,其实这是一个最糟糕的年代,它也是一个最好的年代。

因为咱们发现传统的制药计划,包含无论是神经刺激性泻药,仍是容积性泻剂,仍是润滑性泻剂,它们仅仅对症医治,没有办法根原本处理便秘的问题,乃至于在经过一段医治今后,它能够呈现效果逐渐地下降的状况。

而这也是一个最好的年代。因为咱们发现肠道微生态制剂它不只不良反响小,并且具有多方面的生理性获益,给咱们便秘患者带来了一个治好的期望。

这是 2016 年的《便秘外科诊治攻略》,它现已提出了经过口服肠道微生态制剂调理肠道微生态平衡对缓解便秘和腹胀起到了必定的效果,可是咱们要进一步清晰微生态医治在便秘医治中的一个重要效果。

这是 2016 年欧洲的便秘的医治攻略。傍边提出了益生菌现已被承认在大便相关疾病,包含在功用性便秘的一个正常的进程中其发挥的效果。

尽管这些产品中的大多数只能作为一种食物弥补剂开发,但它们有潜力作为医药产品开发。

说到便秘微生态医治,首要咱们都会想到粪菌移植,的确粪菌移植能够将健康人的粪便中的一个功用菌群移植到患者胃肠道内,一起重建具有正常功用的肠道菌群,完成肠道与肠道外疾病的一个医治。

2017 年的时分,李宁教授来到咱们医院给咱们带来了粪菌移植和粪菌胶囊。

他的研讨对 24 例缓慢传输型便秘患者随访了 12 周,临床改进率到达 65%,而 12 周后,患者的粪便性状评分、结肠传输时刻和每周排便次数以及便秘评分均有显着改进,没有看到显着的不良反响。

经过粪菌胶囊医治便秘,它临床治好率也到达 40%,它的临床改进率能够到达 53.3%。

可是关于粪菌移植,它也有许多争议的问题。

首要这篇关于怎么优化粪菌移植的文章里边,他就提出了因为肠道微生物它的复杂性和每个人的个别差异,导致粪菌移植的效果、机制现在还无法清晰。一起,他也提出没有通用的超级粪便,不是一切的缺点都能够经过粪菌移植来处理。

这是张创造教授。他提出了因为粪菌里边有有益菌,也有有害菌,所以他以为粪菌移植的未来是一些配方的菌群移植,乃至于迷你粪菌移植。便是说咱们或许不需求这么多菌,而是依据每个患者的需求进行一个配方的菌群移植。

这是 2017 年的《柳叶刀》的一篇总述。这篇总述里边它最终说到的一个观念便是说粪菌移植的终极目标是无需供体。什么叫无需供体?便是一个个性化、标准化的细菌组合。人工粪菌或许才是一个终极处理的计划。

比方说,咱们能够树立一个粪菌银行,依据每个人的状况进行个别化的一个医治。

当然,咱们也要注重粪菌移植的危险。

上一年有报导两例粪菌移植,医治复发性困难梭菌感染今后,发生了产气荚膜梭菌感染,病原菌就或许来自于粪菌个别。

FDA 也报导了美国两名免疫受损的成年患者进行粪菌移植后,因为相关的耐药菌的感染,导致其间一人逝世。并且 FDA 正在中止一系列的粪菌移植临床试验,直到他们拟定了相关的一个程序来挑选捐献粪便中的一个危险微生物。

这是上一年 Martin J Blaser 在《新英格兰杂志》上面发了一篇文章,他提出要正承知道粪菌移植带来的危险。

他提出了便是说尽管经过挑选,肯定会下降已知感染的危险,可是有许多新的一些病原体,比方说最初的丙型肝炎病毒、人类免疫缺点病毒等等,直到这些新的病原体被移植到宿主后,咱们才发现它们,所以咱们很难确认一个详细危险源。

所以他最终提出了要注重研制有针对性的益生菌组合或许益生元,以及考虑运用噬菌体来医治的一种可行性。

咱们知道因为新冠的影响,不光是美国,世界大陆地区的粪菌移植的数量都遭到了影响。因而,全球有 10 个国家将安排 25 名专家于近期联合拟定相关的医学攻略,其间他们对粪菌移植的安全性,无论是挑选排查,仍是相关实验室设备等都提出了一些更高的要求。

这是 2018 年Cell上的一篇文章。有人提出了未来趋势是进行个性化的益生菌干涉,可是运用益生菌要定植在肠道也遭到许多要素的影响,包含咱们宿主的基因、不同肠道的客籍菌,它的个别化差异是巨大的。并且,在干涉前的宿主的菌群特征能够猜测益生菌的肠道粘膜定植的效果。

咱们在 2016 年在十院成立了肠道微生态临床研讨和诊治中心。

这是 2016 年到 2017 年的时分,咱们选取了 373 例缓慢便秘患者,咱们给予的是五株 300 亿的益生菌结合聚乙二醇 4000 散。

在运用三个月今后,它的有用率能够到达 50%。但咱们发现咱们在独自运用益生菌的状况下,它的有用率仅仅在 30%左右。它医治有用多会集在便秘时刻比较短、不运用泻剂人群,而无效会集在长时刻服用芦荟、番泻叶等药物的人群。

从 2018 年开端,咱们添加了益生菌的制剂的剂量。

咱们随访了 2018 年到 2019 年的 873 例的便秘患者,咱们发现一起结合聚乙二醇或许乳果糖运用,能够使全体的有用率上升到 70%以上。

并且咱们依据医治前后的一个代谢组的成果,经过数据剖析树立了便秘的预后医治计划的猜测模型。咱们期望在新的人群里边能够进一步验证。

咱们知道顽固性便秘患者他因为长时刻服用泻剂会导致肠道菌群紊乱,一起肠道神经遭到损害。在正常饮食的状况下,许多的食物残渣或许粪便堆积在肠道内,肠道就和小马拉大车相同,担负很重,并且一向得不到歇息。

这种状况下对咱们肠功用康复会发生很大影响,所以关于这种状况,咱们主张是要及时进行减负。打比方咱们吃的东西尽量消化,乃至于咱们服用流质,服用流质饮食来减轻肠道的担负,让肠道得到充沛的歇息。

一起咱们要给它养分支撑以及弥补满足的肠道微生态制剂,让肠道的菌群进行康复的一起,让神经也得到修正,这样就能够有利于肠功用的早日康复。

这儿有篇文章就提出了每天摄入 70 亿或许 700 亿的一个肠道微生态制剂,继续两周,发现较高菌数和多菌种益生菌制剂往往能够带来更早和更高程度的一个菌群康复。

一起,肠道菌群密度也成为现在当时新的一个研讨方向,肠道菌群密度和宿主之间的联系往往有助于推动肠道菌群在疾病的防备和医治傍边的使用。

依据粪菌移植的办法,咱们专门规划了益生菌的菌群植入。

咱们在第 1 天给患者进行一个肠道造影;在第 2~5 天留置胃管,给患者输入肠内养分以及服用大剂量益生菌,每天在 8000 亿的菌量;在第 6~10 天,咱们在拔除胃管的一起,将益生菌的菌量逐渐削减;在第11天出院。

这是咱们在 2018 年开端进行的第一批的益生菌菌群植入患者。这些患者有白叟,有年轻人,有门诊医治失利的患者,有粪菌移植失利的患者,有手术失利的患者。

咱们每天给他们 10 株益生菌,大概是 8000 亿的菌量的植入。

住院患者一共 138 例,均匀的每周排便次数在 1.6 次,均匀的便秘时刻在 15 年以上。

依据临床效果,咱们看到在 5 天后,50%以上的患者,他症状有部分改进。在 10 天今后,有 85%以上的患者,他的症状是呈现了一个显着的改进。

依据益生菌移植疗法的一个特色,咱们概括了一下它的长处是:它的医治进程是简洁的,患者他依从性高,安全性高,简单推行,并且短期效果是十分显着的。

但它也存在缺乏之处:它没有大样本的数据,它也无法反映实在效果;第二个便是说,它的菌种菌量和粪菌移植比仍是存在缺乏,现在还不能到达一个个性化医治;并且它也没有办法说明它的效果机制。

可是咱们信任益生菌移植疗法它有期望和粪菌移植在便秘医治范畴彼此弥补。

最终我要讲一下,咱们知道便秘的发病率很高,但现在相关研讨是显着缺乏的。

别的,咱们要怎么纠正便秘患者对医治手法的传统知道?比方说我呈现便秘并不是急着去吃一些泻药,咱们能够服用一些肠道微生态制剂,或许它有助于进步便秘医治的一个全体效果。

还有便是怎么针对患者肠道的实际状况,咱们来定制一些个别化的医治,或许咱们开发一些靶向性的微生物药物,这是将来咱们需求做的一件工作。

最终便是说,以菌为药,从医治到治好,微生态制剂医治便秘仍是有宽广的研讨和使用空间。

谢谢!

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