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肠道菌群或可为糖尿病的治好作出更大的奉献

近年来,肠道菌群与糖尿病的研讨如火如荼,科研人员逐步揭开了肠道菌群与糖尿病之间的相关。

那么肠道菌群和 2 型糖尿病之间的联络到底是怎么样的?谁是因,谁是果?肠道菌群能够用来猜测、防备、医治 2 型糖尿病吗?益生菌关于 2 型糖尿病有用果吗?

今日,咱们特别重视肠道菌群与 2 型糖尿病的研讨发展,期望本文能够为相关的工业人士和各位读者带来一些启示与协助。

肠道菌群与2型糖尿病的联络

依据世界卫生组织的数据,仅 2016 年一年,全世界就有大约 160 万人死于糖尿病。除了宗族史、久坐不动的生活方法和饮食之外,越来越多的依据标明,肠道菌群在 2 型糖尿病的开展中发挥了重要效果。

可是,尽管如此,科学界现在仍对不同的微生物在这种疾病开展中所起的效果缺少一致。

为了处理这个问题,2020 年 1 月,美国俄勒冈州立大学的研讨人员宣布了一篇体系性总述,回忆了 42 项关于菌群与 2 型糖尿病的人类研讨1。这篇总述宣布于EBioMedicine杂志上。

该总述的成果标明,一些细菌在属水平上,与 2 型糖尿病的存在与否有着必定的联络。例如,五个不同的菌属:拟杆菌属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、Akk 菌属和双歧杆菌都与 2 型糖尿病有关。

而且,研讨现已标明肠道菌群中的某些菌种能引起葡萄糖代谢的改动——直接影响糖的消化吸收,或许直接影响操控消化进程的激素的发生,然后影响 2 型糖尿病的发展。

例如,乳双歧杆菌会导致糖原组成的添加,一起也会添加葡萄糖的吸收,然后下降血糖水平2。

肠道菌群也会影响肠道的屏障功用。2 型糖尿病会形成肠道通透性添加,导致肠道菌群的代谢产品,如脂多糖,穿过肠道屏障进入血液。血液中的脂多糖会在体内形成缓慢的长时刻炎症。

研讨发现,两种细菌——一般类杆菌和多雷拟杆菌能够上调参加保持肠道屏障功用的基因,然后下降肠道通透性3。

肠道菌群还会影响医治糖尿病的药物的活性。

最近的一项研讨标明,益生菌动物双歧杆菌与益生元聚葡萄糖和西格列汀联用,能够有用下降几种糖尿病相关参数4。也有痕迹标明,二甲双胍和西格列汀与益生元多糖联用,比独自运用更能下降高血糖水平5。

因而,这就引出了一个问题:已然肠道菌群与 2 型糖尿病之间有那么多的相关,那么肠道菌群是否是导致 2 型糖尿病的原因之一呢?

故事1:谁是因谁是果?

格罗宁根大学医学中心以及牛津大学的科学家们运用孟德尔随机化办法,阐明晰肠道菌群与葡萄糖代谢的因果关系。他们的研讨成果宣布在了Nature杂志上6。

格罗宁根大学医学中心的助理教授 Serena Sanna 说:“一切微生物组研讨都只将某些菌种与某一种表型联络起来,比方肥壮。但其间的因果关系没有得到证明。”

现在的问题是,菌群会影响宿主健康,但宿主健康也会影响菌群。Sanna 说:“这些相关性或许仅仅计算上的相关。”所以她要找到一种办法来证明肠道菌群和某些表型之间的因果关系。

在这项新的研讨中,她和她的搭档,包含来自牛津大学的糖尿病研讨带头人 Mark I. McCarthy、Natalie R. van Zuydam 和 Anubha Mahajan,标明晰:在葡萄糖耐量实验中,菌群的特定改动会导致胰岛素排泄添加,而且与患 2 型糖尿病的危险有关。

Sanna 和她的搭档们首要剖析了 Dutch LifeLines DEEP 行列研讨中近千名参加者的遗传学和微生物组学数据。

“咱们寻找了与葡萄糖代谢和肥壮相关的菌群特征,比方细菌品种或细菌数量在肠道中的改动。”Sanna 解说道。

下一步是确认因果关系,他们运用了一种叫做孟德尔随机化的技能。他们提出了两个假定:一、菌群的特征改动或许直接影响葡萄糖代谢;二、紊乱的葡萄糖代谢或许影响了菌群的组成。

为了验证这两个假定,科学家们首要查验了宿主中哪些基因变异能够猜测这些菌群特征。

然后,他们调查了不同欧洲行列研讨的参加者,这些研讨收集了许多的宿主遗传学数据。

依据猜测每一种菌群特征的基因变异,Sanna 和搭档们对这些参加者进行了分组,并调查了各组间的葡萄糖代谢功率是否存在差异。成果发现,组间的一些菌群特征导致了不同的葡萄糖代谢反响。

相反,当依据与葡萄糖代谢参数相关的基因变异对 Dutch LifeLines DEEP 研讨的参加者进行分组时,组间的菌群特征并没有差异。

以上成果说明晰:菌群特征决议了患 2 型糖尿病的危险,而不是葡萄糖代谢紊乱影响了菌群的组成。

在这些菌群特征中,较为杰出的一个特征是,肠道中丁酸生成途径的添加。

Sanna 说:“这一途径首要由肠道中的两种细菌进行,直肠真杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌。在遗传上,倾向于具有高丰度的这两种菌的个别,在葡萄糖耐量实验中,更简单呈现胰岛素排泄添加。而胰岛素排泄添加可下降患糖尿病的危险。”

丁酸是一种由细菌发酵发生的短链脂肪酸。之前的许多研讨现已指出,丁酸有抗糖尿病的效果。

另一种短链脂肪酸丙酸也与糖尿病危险相关:粪便中的丙酸浓度越高,患糖尿病的危险也就越高。

Sanna 说:“由于这些短链脂肪酸通常是对人体有利的,上述这种状况或许意味着肠道在吸收丙酸的进程中呈现了一些问题——因而更多的丙酸终究进入粪便,较少进入血液。”

上述成果标明,Sanna 和她的搭档运用的剖析技能是有用的:证明晰菌群的组成与患 2 型糖尿病的危险之间存在因果关系。

故事2:肠道菌群猜测运动对糖尿病的效果?

肠道菌群不只与患糖尿病的危险有因果关系,还能够用来猜测运动是否能够防备糖尿病。香港大学的徐爱民教授说,尽管糖尿病现在没有治好办法,但前期的生活方法干涉是能够防备糖尿病的。

“运动是防备糖尿病最廉价、高效的战略,”他说,“可是,有些人对运动的反响并不达观。”

为了搞清楚个中原由,徐和他的搭档研讨了运动对 39 名糖尿病前期的男性肠道菌群和代谢的影响7。糖尿病前期指的是:血糖水平高于正常水平,但不足以确诊为糖尿病。

这些参加者从未服用过糖尿病药物,他们被随机分配到久坐对照组或承受为期三个月高强度、有监督的运动组。除了运动以外,其他要素保持常态,比方饮食习惯。

徐发现,尽管运动组的一切参加者体重和脂肪质量的下降程度类似,但只需 70%的人在糖代谢和胰岛素敏感性方面有明显改进。

对他们肠道菌群的剖析显现,那些运动后葡萄糖代谢和胰岛素敏感性得到改进的人,他们的菌群能够发生更多的短链脂肪酸,并分化更多支链氨基酸。而运动组中糖代谢没有改动的参加者,他们的菌群更简单发生一些对代谢有害的化合物。

接下来,研讨人员又用这些参加者的粪便样本对肥壮小鼠进行粪菌移植。承受应对者的粪菌移植的小鼠,它的胰岛素反抗和葡萄糖代谢都有所改进。而承受无应对者的粪菌移植的小鼠,这些代谢进程没有改进。

“咱们的研讨发现,形成运动干涉失效的‘元凶巨恶’是他们的肠道菌群,”徐说,“这是一个干涉性随机对照实验研讨,为肠道菌群对代谢健康的效果供给了清晰的依据。”

这一发现提出了一种或许性,即运用肠道菌群的特征能够猜测运动是否能够成功防备糖尿病,并有助于个性化医治。

故事3:肠道菌群或可猜测糖尿病发病

以上的种种依据都在暗示咱们,肠道菌群的特征好像能够用来猜测糖尿病,那么真的能够吗?

本年 7 月,慕尼黑工业大学养分与免疫学教授 Dirk Haller 和他的团队给出了答案。Haller 等发现肠道菌群日间依赖性动摇或可用于猜测 2 型糖尿病;他们的研讨涵盖了 4000 多人,是该范畴榜首个根据大规模前瞻性人类行列的研讨。

关于该研讨热心肠日报做过相关报导:

Cell子刊:肠道菌群的节律性紊乱特征,或可猜测糖尿病危险

Cell Host and Microbe——

① 剖析德国KORA行列中1976人的粪便样本,发现肠道菌群多样性和特定成员的相对丰度都呈现24小时的周期性震动;② 约15.2%的OTU存在节律性,87个OTU的节律性在2型糖尿病患者中损失,根据其间13个OTU构建猜测模型可较好的差异T2D与健康人;③ 在额定的德国验证行列中查验了该猜测模型,与BMI联用可提高对T2D的猜测精确性,但该模型在英国行列中体现欠安;④ 判定出与模型所用的13个OTU有关的26个菌群代谢通路。

Arrhythmic Gut Microbiome Signatures Predict Risk of Type 2 Diabetes07-02, doi: 10.1016/j.chom.2020.06.004

【主编评语】生活方法、肥壮和肠道微生物组都是代谢疾病的重要危险要素。《Cell Host and Microbe》宣布的一项最新研讨,总共对德国3个行列中4000多人的粪便菌群数据进行剖析,标明肠道菌群特定成员的相对丰度在一天中呈现节律性震动,其间一些细菌的节律性在2型糖尿病患者中呈现紊乱。运用根据13个损失节律的OTU猜测模型,可较精确的在德国人群中判定和猜测T2D。该研讨还经过宏基因组学办法判定出与T2D和肠道细菌节律改动相关的菌群代谢通路,触及氨基酸、芳香族化合物和脂肪酸的代谢功用等。这些发现提示肠道菌群组成的昼夜震动及其相关的节律性功用,或许是代谢疾病发生开展中不行忽视的要素,其特征或可用于T2D的辅佐确诊和猜测,但应留意人群特异性。

Haller 教授解说说:“为了调查肠道菌群的改动是否能得出关于疾病状况的定论,需求进行所谓的前瞻性行列研讨。”

在这些前瞻性行列研讨中,没有一个参加者体现出任何的疾病痕迹。然后,一段时刻后,再次对这些参加者进行检测。经过这种方法,研讨人员能够发现调查到的某个现象是否为未来疾病发生的典型特征。

“当某些肠道细菌不遵从昼夜节律时,也便是说,它们的数量和功用在一天中没有动摇改动,这或许正是 2 型糖尿病的先兆。”本研讨的另一位作者、时刻生物学家 Silke Kiessling 博士说:“了解了这一点,咱们就能够改进 2 型糖尿病的确诊。”

这些节律反常的细菌是潜在疾病的标志,研讨人员将此称为危险信号。“数学模型还标明,这种由节律反常细菌组成的微生物危险信号有助于确诊糖尿病。”该研讨的榜首作者 Sandra Reitmeier 解说道。

养分学家 Haller 着重:“除了细菌及其在一天中的改动外,其他参数,如体重指数,也能够用来更好地猜测一个人未来的疾病状况。”

那么,咱们又是否能够运用肠道菌群科学改进 2 型糖尿病呢?

故事4:益生菌或可改进2型糖尿病

一项新研讨标明,一种新式益生菌产品含有 2 型糖尿病患者体内缺少的肠道细菌,能够适度地改进血糖水平8。

这项发现于 2020 年 7 月 27 日在线宣布于BMJ Open Diabetes Research & Care杂志上,作者是 Fanny Perraudeau 博士和他的搭档们,他们都是 Pendulum Therapeutics 公司的作业人员。

该产品为特医食物,包含了耗费低聚糖的 Akk 菌和婴儿双歧杆菌,出产丁酸的Anaerobutyricum hallii、拜氏梭菌和丁酸梭菌,以及益生元膳食纤维菊粉。

在为期 12 周的实验中,现已服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者中,23 人被随机分配到益生菌产品组,26 人承受安慰剂胶囊。

与服用安慰剂的参加者比较,活跃医治组的参加者在 3 小时的规范饮食耐受性实验中,血糖水平明显下降了 36.1 mg/dL,糖化血红蛋白均匀下降了 0.6 个百分点。

此外,研讨标明,该产品没有呈现严重的安全性或耐受性问题,只会发生时间短继续 3~5 天的胃肠道症状。两组之间的体重、胰岛素敏感性或空腹血糖均无明显差异。

当被问及对研讨成果的观点时,没有参加这项研讨的养分学内排泄专家、医学博士 Nanette I. Steinle 说:“在我看来,这项研讨规划得很好,他们没有夸张研讨成果……我想说的是,关于那些血糖轻度或中度升高的人来说,这或许有助于促进他们的健康。”

可是,这种产品并不廉价,所以对一些患者来说,本钱或许是一个约束要素,Steinle 博士说。他是巴尔的摩马里兰大学的医学副教授,也是马里兰退伍军人医疗保健体系内排泄科的主任。

Pendulum Therapeutics 公司的首席医疗官、该研讨的首席作者 Orville Kolterman 医学博士,在一次采访中说,配方的特殊性把它与大多数商业上可用的益生菌差异开来。

他解说说:“商店里出售的食物益生菌,首要是需氧菌,而与2型糖尿病相关的菌群反常首要在于厌氧菌,这就添加了出产难度。”

纤维成分菊粉也很重要,他说:“该产品能够使 2 型糖尿病的饮食办理愈加有用,由于你需求纤维和微生物来发酵并发生短链脂肪酸,这些脂肪酸在许多方面都十分重要。”

这种降血糖效果部分或许与上述三种细菌发生的丁酸有关,丁酸与肠道上皮细胞结合,排泄胰高血糖素样肽-1,然后按捺胰高血糖素的排泄。

而 Akk 菌或可维护肠道上皮,而且有依据标明,它能够改进胰岛素敏感性和人体的其他代谢反响。

Kolterman 博士在进入 Pendulum Therapeutics 公司之前是在 Amylin 制药公司作业的,他评论说:“在作业了大约 30 年之后,我现已激烈地意识到,不管什么时候,只需你能做一些工作来回归到大自然原有的姿态,你便是在做一件功德。”

在临床上,Kolterman 博士说:“我认为在确诊出 2 型糖尿病后不久,在患者进行药物医治之前,或许是服用这种益生菌的抱负时期。”

可是,出于实践原因,这项研讨是在现已服用二甲双胍的患者中进行的,他说:“咱们的成果是,它比二甲双胍更有利,由于二甲双胍并未成功操控这些患者的病况。”

他还指出,它或许对二甲双胍不耐受的患者或糖尿病前期患者有利;现在正在进行一项关于糖尿病前期患者的研讨。

Steinle 博士表明:“我想这或许对防备糖尿病的测验十分有协助。糖尿病前期患者数量巨大。”

可是,她也正告说:“咱们血糖超越 200 mg/dL,我不认为益生菌能把他们的血糖康复到正常水平。”

益生菌干涉或许能够在必定程度上协助咱们防备 2 型糖尿病,可是想要真实治好 2 型糖尿病,这还不行。不过,信任跟着肠道菌群与 2 型糖尿病的研讨逐步推进,在不久的将来,肠道菌群能够为 2 型糖尿病的治好做出更大的奉献。

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