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第三例致死!Audentes基因疗法研讨加重高剂量隐忧

近来,日本制药公司安斯泰来的子公司 Audentes Therapeutics 宣告在其研讨的 AT132 基因疗法临床实验中呈现了第三起逝世事情。该患者参加了 Audentes 进行的稀有神经肌肉疾病 XLMTM基因医治实验,在承受了高剂量的以 AAV8为载体的药物医治一段时间后逝世。不过,Audentes 标明虽然 I/II 期临床实验的高剂量组逝世率不断上升,但“依然致力于” 此项研讨。现在该公司正在进行数据搜集,以向 FDA 供给该研讨的更多信息。

本年 5 月和 6 月,Audentes 别离发布了榜首起和第二起承受高剂量 AT132 基因医治后患者逝世事情。现在,呈现了第三起逝世事情。在前两起逝世事情中,患者死于败血症。而在第三起逝世事情中,Audentes 标明开端查询标明该患者死于胃肠道出血。

Audentes 在布告中说,该患者是从前发表的承受了 3x1014 vg / kg 剂量的 AT132 基因疗法的患者之一。此剂量是基因医治中的最高剂量,相当于每千克体重将被打针 300 万亿个由 AVV 载体投递的基因组片段。患者体重越大,所打针的剂量越高。

该患者在给药后三到四周内开端呈现进行性肝功用不全痕迹,但在 1x1014 vg / kg 低剂量实验组中一切患者均未呈现相似的肝功用反常状况。据 Audentes 泄漏,现在已有 23 位患者承受了 AT132 基因疗法医治,其中有 6 名患者为低剂量的医治,有 17 名患者为高剂量的医治。在三起致死事情中,患者均呈现了肝脏疾病。Audentes 说,正在查询这三名逝世患者为何会呈现进行性肝功用不全症状,而且将亲近重视此项研讨中的一切患者,现在暂未观察到更多患上肝脏疾病的事例。

接二连三呈现的致死事情打乱了 Audentes 的“夸姣计划”。

上一年 10 月,Audentes 在第 24 届国际肌肉协会年会上展现了 AT132 基因疗法新阳性活跃数据。Audentes 总裁兼首席运营官娜塔莉·霍尔斯标明:“咱们有望在 2020 年年中在美国提交 BLA,并在 2020 年下半年在欧洲提交 MAA。”但在呈现第二起逝世事情后,该临床实验被放置。现在,FDA 将无限期推迟该公司关于此疗法的监管同意计划。

AT132 是一款医治 XLMTM的基因疗法。XLMTM 是由 MTM1 基因突变引起的疾病,MTM1 基因突变导致人类正常发育必需的肌管蛋白缺少或功用反常,骨骼发育受到影响。患者会呈现骨骼软弱、关节变形、肌肉无力,乃至是呼吸衰竭等症状。该疾病简直只呈现在男性中,而且患有该疾病的人一般只能存活到儿童前期。据预算,患有该病的婴儿出世后 18 个月的逝世率到达 50%,其他能活过婴儿期的患者中,有 75% 能活到 10 岁。现在每 4-5 万重生男婴中就有可能有一个婴儿患此病。关于这种稀有病,暂无有用医治办法。而 Audentes 的基因疗法 AT132 则是希望经过 AAV8 载体将正常 MTM1 基因导入患者体内以医治该疾病。除了 Audentes 之外,Ultragenyx、RegenxBio 和 Biogen 等公司也都在开发以 AAV8 为载体的基因疗法。

2019 年末,日本第二大制药公司安斯泰来斥资 30 亿美元收买 Audentes,看中的正是 Audentes 的基因疗法 AT132。2020 年 1 月,安斯泰来正式完成了对 Audentes 收买,并标明基因疗法将是未来公司的 "要害驱动力",Audentes 将作为独立子公司运营。在 AT132 基因疗法被放置后,安斯泰来本该取得的权益也受到了影响,该药本来打算在本年提交医治计划以供 FDA 同意,但现在不得不推迟革除日期。此次事情对安斯泰来的股价也略有影响。在 8 月 20 日 Audentes 宣告第三起临床实验逝世事情后,安斯泰来股价从 1730 日元 / 股跌至 1716 日元 / 股,8 月 24 日回升至 1726 日元 / 股。而到 2020 年 8 月 24 日,证券分析师关于安斯泰来的股票判别为买入,分析师的均匀目标价为 2,222 日元,估计股价将上涨 28.81%。

最近频发的负面新闻,让基因医治蒙上了一层“阴霾”。

8 月 18 日,FDA 拒绝了美国生物科技公司拜玛林制药的可一次性医治 A 型血友病的基因疗法 Roctavian 生物制品许可证请求,作为全球首个血友病基因疗法,该决议让医师、患者和华尔街大失人望,拜玛林当日的股价也下跌了 25%。该疗法被拒的首要原因是,拜玛林的 I 期 和 II 期临床实验研讨中仅对少量患者进行了数年的随访。因为该公司实验的患者之间存在差异,FDA 忧虑其耐久性。

而本年 7 月刚刚在纳斯达克上市的 Poseida Therapeutics 公司一项正在进行的 CAR-T 医治前列腺癌的临床实验近来发生了患者逝世事情,该实验被叫停。FDA 正在查询患者逝世是否与 Poseida 医治相关。Poseida 也因而遭受股价暴降,市值跌了近三分之一。

与科学史上的其他研讨相同,基因疗法的研讨并非一往无前。1999 年,基因疗法榜首个临床实验就遭受了患者逝世的成果,FDA 随即叫停了悉数实验。近年来,基因疗法的研讨虽有鼓起,但部分专家以为在更多有用信息呈现之前,应该对比如 Audentes 案子持慎重态度。

两年前,基因医治前驱吉姆 · 威尔逊曾对高剂量基因疗法研讨标明忧虑,“依据我曩昔三十年的经历,AAV 仍是最安全的投递体系之一。咱们应该对任何生物制品坚持希望,但咱们将剂量推到足够高的水平就会呈现剂量限制性毒性的状况。”

一些专家指出,在呈现更多信息之前,要对 Audentes 的致死事情坚持慎重。

而参加了 AT132 基因疗法研讨的约书亚 · 弗拉斯基金会 (Joshua Frase Foundation) 的主席和联合创始人艾莉森 · 罗基特 - 弗拉斯 (Alison Rockett-Frase) 说:“这对咱们的社区来说是一个真实的波折。就我个人而言,我以为咱们需求从头对此疗法进行评价,科学需求继续发展。”

艾莉森 · 罗基特 - 弗拉斯标明,在 Audentes 的实验中一些年幼的 XLMTM 儿童已经有了“惊人的成果”。

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